原创
摘要:新发布的MDCG 2024-10从指南范围、孤儿器械确定标准、临床评价以及程序方面考虑因素对孤儿器械临床评价进行要求
合集:#欧盟MDR法规合集
MDR提高了将医疗器械投放市场所需的临床证据水平,包括对某些高风险器械进行更多的上市前临床研究以验证其安全性和临床性能,对专门用于罕见疾病/病症的器械,或用于罕见疾病/病症患者群体的特定适应证的器械提出了挑战。加之遵守MDR要求(包括MDR认证)相关的、且有时不可预测的财务成本增加,可能会导致制造商无法将孤儿器械投放至欧盟市场。考虑到MDR设定了更高的临床证据门槛,孤儿器械制造商迫切需要获得额外的自由度来将其产品投入市场。
鉴于以上现状,2024年6月25日MDCG小组发布了MDCG 2024-10 《孤儿医疗器械的临床评价》。本指南依据MDR为孤儿器械(Orphan device)的确定提供标准,指导制造商和公告机构应用MDR的临床证据要求,并帮助克服导致患者延迟获得孤儿器械的一些难题。本指南还为制造商和公告机构向欧洲药品管理局专家组寻求孤儿器械的地位及其临床评价所需临床数据的建议提供指导。
指南范围
本指南根据MDR对符合孤儿器械条件或具有孤儿适应证的所有风险等级的医疗器械/医疗器械配件进行临床评价,并向制造商和公告机构提供指导。定制器械、仅在欧盟境内设立的医疗机构生产和使用的器械、MDR Annex XVI中列出的无预期医疗用途产品以及IVDs均不在本指南范围内。
本指南对孤儿器械的临床评价提供了指导,要求孤儿器械提供临床数据来证明符合GSPRs,但不对MDR Article 61(10)中适用于孤儿器械的特定情况提供指导。
本指南特别关注MDR Chapter VI和Annex XIV中与孤儿器械相关的临床评价和研究要求。因此,在相关情况下,本指南应与MDCG有关医疗器械临床研究和评价的其他指南 (包括MDCG 2020-5、MDCG 2020-6和MDCG 2023-7)一并阅读。
孤儿器械标准
本指南中,符合下列标准的医疗器械或医疗器械配件则被视为孤儿器械:
P 该器械专门用于治疗、诊断或预防欧盟境内每年不超过12000个孤儿亚群人数的疾病/病症,使患者获益,并满足下列条件之一;
P 用于治疗、诊断或预防该疾病/病症的现有替代方案不足,或;
P 考虑到器械和患者群体的特定因素,与治疗、诊断或预防该疾病/病症的现有替代方案或当前技术水平相比,该器械将提供一种可提供预期临床益处的方案。
值得注意的是,孤儿器械的地位并非指该器械的市场独占性。为了孤儿器械的可持续发展(以及遗留孤儿器械的保留),对标准的解释不应妨碍在特定治疗领域有一个以上的器械被指定为孤儿器械。同样,在某一特定治疗领域存在孤儿器械并不能单独成为阻止制造商为另一种用于相同疾病/病症的类似器械申请孤儿器械的理由。
制造商应在临床评价报告中提供支持其孤儿器械地位的信息。证明孤儿器械地位的信息应以科学依据为基础,至少考虑罕见病的流行病学和与孤儿器械相关的因素,例如孤儿适应证、器械描述、替代品不足或预期临床受益。
指南范围
上市前临床数据限制的可接受性:考虑到在上市前阶段生成临床数据所面临的挑战,孤儿器械在采取本指南所述适当措施的前提下,可在上市前临床数据的数量和质量方面受到可接受限制的情况下获准进入市场。
根据MDR Article 52对孤儿器械进行符合性评估时,若能证明以下几点,则可接受有限水平的上市前临床数据:
P 已对与孤儿器械相关的所有现有非临床和临床数据进行评估,确定了临床数据的任何局限性;
P 现有的非临床数据和有限的临床数据足以证明该孤儿器械符合MDR Annex I 中的相关GSPRs,其受益-风险比可接受,而且考虑到临床条件、当前技术水平和患者的安全性,预计该孤儿器械将获得临床收益;
P 在上市前的条件下,可接受的时间范围内产生进一步的临床数据是不可行或不相称的;
P 制造商有适当的PMCF计划,该计划一旦执行,将在适当的时间范围内产生临床数据,并能充分解决临床数据的其余限制;
P 器械用户将被充分告知(如通过IFU、SSCP和/或其他随附文件中提供的信息)孤儿器械的地位、上市前临床数据的局限性,以及用户如何向制造商报告事故、投诉和其他临床经验的说明。
非临床数据的作用:非临床数据可在确定器械的可接受安全性、性能和受益-风险等方面发挥辅助作用。若非临床数据能提供大量高质量的证据来支持孤儿器械的安全性和性能及其预期临床受益,便能减轻所需上市前临床数据的负担,帮助证明器械CE认证的符合性,而临床数据的限制可通过PMCF活动来满足。
有用的非临床数据来源包括:实验室和动物试验结果;计算机建模和模拟使用测试的数据;体外研究和尸体研究数据;未证明等同性的类似器械的数据;有关当前技术现状的信息;之前收集的患者健康信息数据集;不符合MDR临床数据条件的任何其他涉及人类的相关数据。在使用这些数据时,应充分说明其与孤儿器械的相关性。
临床评价概述:MDR Article 61和Annex XVI中规定的医疗器械临床评价要求也适用于孤儿器械。临床评价要求包括以下步骤:
P 建立并更新临床评价计划;
P 识别相关临床数据和临床数据中的任何限制;
P 评估所有相关临床数据;
P 分析所有相关临床数据;
P 生成解决未决问题所需的新的或额外的临床数据;
P 将评估记录在临床评价报告中;
P 根据PMCF活动更新临床评价。
制造商应对所有现有的非临床和临床数据进行评估,以确定有关其器械的以下内容:
P 通过现有的非临床和临床数据,哪些GSPRs和临床证据要求已全部或部分得到满足;
P 哪些要求需要额外的临床证据(上市前或上市后)才能完全满足要求;
P 目前临床数据有哪些局限性。
通过了解当前临床数据的局限性,制造商可以有针对性地生成额外的临床数据,以解决特定的局限性。
遗留器械中孤儿器械的临床评价:对于遗留器械中的孤儿器械,根据MDR 获得CE认证后的上市后阶段,只要适当遵循本指南概述的要求,便可认为其产生的部分或全新的临床数据是合理的。MDR规定的上市前临床研究要求不适用于遗留器械,但可使用先前在AIMDD/MDD下使用的数据,如PMCF数据、PMS安全数据、注册数据的回顾性研究数据、先前独立研究的数据、器械等同性数据等,以此证明其有足够的临床数据。
为孤儿器械提供上市前临床数据:由于受试者人数有限且可用数据稀少,对孤儿器械进行临床研究极具挑战性。因此在设计孤儿器械的临床研究时,应寻求适当临床专家的参与,以确保研究设计得当,能够反映目标人群的临床需求。与目标人群的患者、患者协会、家长和/或护理人员的接触也有助于确认研究是否包括与患者相关的临床结果。此外,由于潜在的受试者招募挑战和样本量影响,还应考虑如何以最佳方式进行招募并留住受试者。制造商应努力与多中心合作,确保足够的受试者参与,提高结果的普遍性。
在设计孤儿器械的临床研究时,应特别考虑以下因素:研究人群的确定、适当目标和终点的选择、研究设计的选择、比较对象的选择以及研究监测。对孤儿适应证进行临床评价时,可利用该器械在其他非孤儿人群中的使用推断出的临床数据,具体可参考本指南附录A.3:将临床数据外推至孤儿适应证中。
孤儿器械的上市后监管和PMCF:由于孤儿器械的特殊性和上市前临床数据的局限性,上市后监管和临床跟踪对孤儿器械的生命周期评价更为重要。前文中我们提到临床数据的限制可通过PMCF活动来满足,因此制造商应制定结构合理、内容详尽的PMCF计划,并根据MDR进行符合性评估,接受公告机构的核查。
PMCF计划应包括:
P 上市前发现的临床数据中需要解决的所有局限性;
P PMCF活动如何解决这些具体限制的说明;
P 上市后阶段为进一步评估器械的临床性能和安全性而生成的数据类型;
P 如何在适当的时间框架内生成这些数据,包括对每年使用该器械管理的患者人数的预测,以及在适当情况下对这些数据进行定期分析的预定里程碑。
这可能包括从PMCF研究、登记册或其他临床数据中收集的数据,以及上市后阶段临床相关信息,包括真实世界数据。应注意,PMCF生成的数据对持续评估孤儿器械的受益-风险概况具有更高的确定性。因此制造商必须制定详细的风险管理计划以适应孤儿器械的独立性、预期用途以及上市前临床证据的局限性。PMCF计划应概述在整个PMCF期间如何监测、评估和降低风险,并概述当这些数据引起人们对孤儿器械安全性或性能的新关注时,制造商将如何采取适当的措施。
程序方面考虑因素
公告机构的活动和责任:公告机构应尽早审核孤儿器械地位。当孤儿器械地位确定后,技术文件的评估应遵循与非孤儿器械相同的原则。但是,在评估制造商的临床评价计划和报告时,相关审评专家应更多考虑本指南中涉及的要求,包括有限的上市前临床数据的可接受性以及为生成更多临床数据而开展的适当PMCF活动。
鉴于孤儿器械获得临床数据的挑战性,公告机构可为其制造商颁发有条件证书。具体条件或规定包括要求制造商:
P 在规定时间内开展规定的PMS或PMCF活动,以获得更多临床数据;
P 充分告知用户器械的孤儿地位、上市前临床数据的局限性,并指导用户如何向制造商报告事故、投诉以及其他临床经验……
公告机构对孤儿器械的监管应包括核查PMS数据,尤其是作为商定的监管活动和PSUR评价的一部分的PMCF的主要结论;核实器械的受益-风险概况是否继续支持其投放市场;监测对制造商具有约束力且与认证决定相关的任何条件/规定的遵守情况。在适用情况下,公告机构还需审查制造商根据其PMS、PMCF更新的临床评价。
专家组对于孤儿器械地位和临床证据的建议:制造商和参与孤儿器械符合性评定的公告机构均可根据MDR要求专家组就孤儿器械地位和临床评价所需的临床数据提供建议,并应尽早就其器械是否符合孤儿器械标准寻求专家组的独立意见。
在进行临床评价和/或临床研究前,制造商便可向专家组就其预期的临床开发策略进行咨询,这一咨询程序有助于新的孤儿器械的确认。制造商应适当考虑专家组关于孤儿器械地位及其临床开发战略的意见,并记录于临床报告中。
对于已经起草临床评价报告或临床评价已经进入后期阶段的孤儿器械,公告机构可根据正在进行的符合性评定程序框架请求专家组就孤儿器械地位和器械临床评定所需的临床数据提出建议。在特殊情况下,制造商仍可在此阶段下请求专家组提供建议。
专家组的建议范围取决于公告机构或制造商提出的请求,可能仅涉及孤儿器械地位,也可能涉及制造商临床评价所需的临床数据,包括有关有限临床数据的任何理由、临床不确定性的可接受性以及拟议的上市后临床跟踪活动。因此制造商及公告机构应向专家组提出具体问题,从而进行意见征求。针对具体问题类别,专家组将在60~150天内给出建议。
参考资料:1. MDCG 2024-10 Clinical evaluation of orphan medical devices
2. New guidance on the clinical evaluation of orphan medical devices published
【供 稿】苏大检测医疗器械事业部法规中心