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摘要：对于ISO 10993-1的使用

合集: #FDA

近日，FDA更新了《Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process》。此份指南于2016年第一次公布，随后在2020年10月15日更新，2023年9月7日再次更新并正式发布。此次更新增加了附录G：与完整皮肤接触的某些器械的生物相容性，以及为确保与认可的共识标准当前版本保持一致而进行的细微更新。本指南共8个章节8个附录，接下来小编对各个章节以及此次更新增加的附录G进行研读。

一、简介

FDA制定本指南的目的是帮助医疗器械行业准备PMA、HDE、IDE、510(k)s 和De Novo申请，指导确定与人体直接或间接接触的器械部件材料与人体接触所产生的不可接受的不良生物反应的可能性。在评估新器械时，申办者应明确说明该器械是否与组织没有任何直接或间接接触而且不需要进一步的生物相容性信息。如果器械改动可能会影响器械中未改动的其他直接或间接接触部件，则应进行生物相容性评估以对改动潜在的影响进行评估。

二、范围

本指南及附件仅限于对直接或间接接触人体的无菌和非无菌医疗器械进行生物学评价，重在讨论以下几点：

P 使用风险评估对拟议的医疗器械进行生物相容性评价；

P 使用ISO 10993-1和生物相容性评级终点矩阵（本指南附件A）确定相关生物相容性评价终点；

P 生物相容性测试的一般考虑因素，包括测试样品的制备；

P 对细胞毒性、致敏性、血液相容性、热原性、植入性、基因毒性、致癌性、生殖和发育毒性以及降解评估等测试的具体考虑；

P 化学评价建议；

P 对标为“不含xx物质器械”的考虑。

三、生物相容性的风险管理

FDA的目的是基于风险管理，以对行业和FDA审查人员负担最小的方式评估器械的生物相容性。整体生物相容性评价应在风险-受益的背景下进行考虑。

A：医疗器械的风险评价：FDA是对最终成品器械进行生物相容性评价，而非仅仅是器械的部件材料。FDA对以最终成品形式供应的医疗器械做出许可或批准决定，对用于制造医疗器械的个别材料不予批准，因此风险评估不仅应评估器械中使用的材料，还应评估材料的加工过程、制造方法（包括灭菌过程）以及加工过程中使用的生产辅助工具的任何残留物。此外风险评估还应考虑器械的拟议临床用途，包括植入位置、暴露持续时间以及预期使用人群。

B：潜在风险的识别：潜在生物相容性风险评估不仅包括化学毒性，还应包括可能导致意外组织反应的物理特性，这些特性包括表面特性、对周围组织的作用力（如机械、热、电磁）、几何形状和颗粒的存在等。此外制造和工艺参数、树脂供应商的变更都会对生物相容性产生影响。

制造商可从以前使用的具有相同或类似植入位置的相同材料的经验、其他制造商在相同或类似植入位置使用相同材料的经验报告、材料供应商提供的信息收集潜在生物相容性风险的信息。

C：考虑现有信息以识别和降低风险：为减少包括动物实验在内的不必要测试，FDA建议申办方在进行风险评估时考虑所有现有的相关信息，可从以下方面进行考虑：

P 文献和其他公开可用信息；

P 临床经验；

P 动物研究经验；

P 共识标准；

P FDA先前审查过的器械。

D：申请和解释：FDA 建议申办方在提交CDRH或CBER的文件中关于生物相容性部分的开头提供风险评估。申办方应明确总结其风险评估结论，解释已确定的生物相容性风险与可用于降低已确定风险信息之间的关系，并确定仍然存在的任何知识差距。申办方还应确定为降低剩余风险而进行的生物相容性测试或其他评估，以及在生物相容性测试或其他评估中发现的任何毒性和不良反应。作为风险评估的一部分，任何其他可获得的信息（如动物体内研究结果）都应被讨论，这些信息可为申请提供更多的背景资料。

四、ISO 10993 – Part 1和生物相容性评价终点矩阵（本指南附件A）

生物相容性评价的评估对象是最终成品器械，包括灭菌（如适用）。申办方应了解每个器械部件的生物相容性以及部件之间任何可能发生的反应。当器械组件的组合可能掩盖生物相容性评估或使其解释复杂化时，这一点尤为重要。例如，如果金属支架有聚合物涂层，随着时间的推移可能会分离，那么最终的器械生物相容性评估结果可能不能完全反映该器械的长期临床性能，可能需要对有涂层和没有涂层的支架进行生物相容性评估。类似地，对于原位聚合和可吸收密封胶，其中存在的材料会随着时间的推移而变化，可能需要对预聚合、聚合和降解密封胶进行单独的评估。

1. 局部和系统风险评估：对医疗器械进行生物学评价是为了确定医疗器械的部件材料与人体接触后可能产生的不良生物学反应的可接受性。器械材料不应直接（如通过表面结合的化学物质或物理特性）或通过释放其材料成分而 (i) 对局部或全身产生不良影响；(ii) 致癌；或 (iii) 对生殖和/或发育产生不良影响，除非可以确定使用该材料的受益大于与不良生物反应相关的风险。因此，对任何拟供人类使用的新器械进行评估时，都需要通过系统分析获得相关信息，以确保器械的最终成品所带来的受益将大于器械材料在预期持续时间内以及在暴露组织中或在暴露组织上使用器械所产生的任何潜在风险。

有些器械使用的材料在化学和物理方面的特性已在公开发表的文献中得到很好的描述，且/或在合法上市的医疗器械中长期安全使用。针对此类材料，制造商无需对本指南FDA矩阵中建议的全部或部分生物相容性终点进行测试。

2. FDA对ISO 10993的使用：ISO 10993-1采用的生物相容性评价方法包括以下七项一般原则：

1. 在选择器械材料并对其进行生物相容性评价时，首先考虑直接或间接接触组织的可能性以及制造材料的任何可用信息；
2. 考虑制造材料、器械的最终成品形态以及可能沥滤化学品或降解产物与器械整体生物相容性评价的相关性；
3. 与生物相容性评价相关的终点应考虑到器械材料与人体接触的性质、程度、频率、持续时间和条件；
4. 任何体外或体内生物安全实验或测试都应按照GLP的规定进行；
5. 提供测试数据时，应向审查机构提交完整的实验数据，其完整程度应能得出独立结论；
6. 器械的化学成分、制造工艺、物理结构（如尺寸、几何形状、表面特性）或预期用途发生任何变化，都应评价其生物相容性可能发生的变化以及是否需要进行额外的生物相容性测试；
7. 根据本指南进行的生物相容性评价应与其他非临床试验、临床研究和上市后经验中获得的信息结合起来考虑以进行安全评估，并纳入所有可用的相关信息。

3. 生物相容性评价终点矩阵：如同ISO 10993-1：2018，本指南也使用了矩阵来概述根据上述各种因素进行生物效应评估的建议以提交生物相容性信息。详见本指南附件A、D。
4. 终点评价：申办方应评估每个生物相容性终点以及是否需要进行额外的测试。原矩阵中包含的生物效应可能并不适用于所有器械，因此修订后的矩阵只是选择考虑终点的框架，而不是生物相容性测试的全面清单。

总而言之，FDA关注的生物相容性因素有：

P 接触性质：器械或器械部件与人体哪一组织接触？

P 接触类型：直接接触还是间接接触？

P 接触频率和持续时间：器械和人体组织接触多长时间？

P 材料：器械由什么材料制成？

制造商在把握这四大因素的基础上安排生物相容性测试，定将事半功倍。下篇文章小编将继续研读本指南的剩余部分，敬请关注……

参考资料：

1. Basics of Biocompatibility: Information Needed for Assessment by the FDA | FDA
2. Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff (fda.gov)

【供  稿】苏大检测医疗器械事业部法规中心