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摘要：对于ISO 10993-1的使用
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上篇推文（戳此回顾）小编已介绍了生物相容性测试中通用和具体的测试考虑因素，今天小编将继续介绍本指南的第七、八章节：化学评估和标为“无xx物质”的器械，以及本指南更新增加的附录G。
七、化学评估
FDA 根据接触时间和接触性质评估医疗器械的安全性。医疗器械审查的内在要求是了解人体接触医疗器械的整个过程，包括医疗器械所含的所有化学物质。对于患者接触部分可能含有潜在有毒化学物质的器械，安全性评估应包括化学风险（即毒理学关注程度）、暴露类型和持续时间。
在下列情况，FDA 可要求提供额外的化学信息：
P 对于从未在合法销售的医疗器械中使用过的新型材料制成的器械，可能有必要提供毒理学信息（即文献数据、最终器械的额外生物相容性测试或相关化学品的毒性测试），以便对新材料进行全面的毒性评估。
P 对于拟议使用新化学品来改变材料配制或器械制造（如表面活性剂、抗氧化剂、增塑剂）的申请，可能需提供毒理学信息（即纯度和杂质信息、文献数据或对相关化学品的额外毒性测试）以解决ISO 10993-1针对相关接触类型和持续时间所确定的终点问题。
P 对于某些含有已知毒性化学物质的器械（如组合产品中使用的药物或生物制剂），可能无法通过对医疗器械最终成品进行传统的生物相容性测试来降低毒理学风险，例如，遗传毒性、致癌性和发育毒性终点。因此，在这些特殊情况下，来自文献的化学特性数据和毒理学信息可能是支持风险评估的必要条件。
P 对于某些随时间变化的材料制成的器械（如组合产品或原位可吸收或可降解材料），仅使用制造时器械的生物相容性信息来预测器械在植入寿命期间的毒性并不充足。因此，来自文献中的化学特性数据和毒理学信息可能是支持风险评估的必要条件。
P 对于某些在生物相容性研究中有意外发现的器械，可能需要从文献中获取更多的化学特性和毒理学信息以确定出现毒性的原因，以及是否需要采取额外的缓解措施来降低风险。
P 对于"可长期安全使用"理由不足以了解配制添加剂、制造方法和条件对医疗器械最终成品生物相容性影响的器械，需要从文献中获得更多化学特性和毒理学信息以支持风险评估。当需要额外的器械或器械部件的化学信息时，制造商应根据FDA要求提供化学品名称、成分、配制、结构、规格、具体含量等信息。
如果无法从供应商处获得成分化学物质的特性和数量信息，使用极性、半极性和非极性溶剂生成的器械提取物的化学特性可能足以支持其生物相容性评估。溶剂的选择取决于器械材料，并应保证提取条件，即溶剂、温度和持续时间不应影响器械的完整性。
若进行患者暴露于器械或器械组件化学品情况的评估，应对患者直接或间接接触的每种化学品（包括任何相关杂质）进行暴露评估。如果重复给药，则应在计算患者暴露量时加以考虑可能从器械表面或主体迁移的化学品等因素。
若信息表明患者接触了器械或器械组件化学品，则应提供相关毒理学信息。利用文献中的毒性信息和申办方可能就所有已知毒性效应生成的任何可用的、未公开的数据对每种化学物质进行安全评估。如果从文献、供应商和/或以前提交的医疗器械中无法获得该化学物质的完整毒理学资料，则需对该化学物质进行一整套毒性测试，除非能提供科学依据来解释不需要这些额外测试的理由。
毒理学关注程度应基于患者对化学物质的接触情况和现有的毒理学数据。评估的一种方法是考虑患者接触器械或器械组件化学品的总量与已知或可能存在毒性量之间的关系。如果现有的毒性信息表明即使释放了所有的化学品，也不会对这一接触水平产生毒性问题（即释放量远低于会产生毒性问题的释放量），则无需提供进一步信息。
如果所有化学品都被释放且存在潜在的毒性问题，则需提供更多信息以确定化学品的释放量及化学品在体内的去向，需提供证明患者在30天内可能接触的化学品量的数据，或临床使用中可能合理遇到的最坏情况接触量加上安全限度。若数据表明患者接触到化学品，则有必要在临床相关的动物模型中评估器械中化学品的去向，以评估消除的时间并进行药代动力学分析。
标志为“无xx物质的”器械
FDA 注意到，为了与用户沟通潜在过敏原或有毒化合物的情况，有些申办方要求在器械标签中加入"不含乳胶"、"不含DEHP"、"不含BPA "或"不含热原"等声明。目前的检测方法可能无法可靠地保证医疗器械中不含有过敏原或有毒化合物，而这些过敏原或有毒化合物的含量可能会对高度敏感的人产生不良反应，因此使用这些术语会使用户在使用医疗器械时产生虚假的安全感。如果申办方选择在医疗器械标签中申明制造其医疗器械或医疗器械容器时未使用特定材料，FDA 建议其使用基于材料认证的声明，如"未使用天然橡胶乳胶"或"未使用双酚A"，以表明在器械或器械组件中未使用天然橡胶乳胶或双酚A。如果这一声明不加任何限定，则应适用于整个器械及其所有包装。申办方也应做出声明，说明医疗器械或器械容器的某些部件不是用相关材料制成的，例如，“瓶塞未含天然乳胶”。若申办方在标签中标识不含某种物质，则应在申请材料中提供数据以支持该器械不含可能导致不良事件的材料。
附录G：与完整皮肤接触的一些器械的生物相容性
许多与完整皮肤接触的器械材料是由合成聚合物和天然织物制成，因为这些材料在合法销售的与完整皮肤直接接触的器械中长期安全使用，因此FDA认为其生物相容性风险很低。本附录中概述的政策描述了针对这些器械的最低负担方法，FDA建议这类器械在上市前申请中包含特定的材料信息以代替生物相容性测试。
从质量体系以及上市后控制方面，制造商应制定和维护程序以确定与完整皮肤接触的器械的生物相容性问题，以及在“器械主记录”中保留足够的记录：
P 对材料供应商进行采购控制（21 CFR 820.50）；
P 对制造生产和过程控制 (21 CFR 820.70)，可能对器械生物相容性产生不利影响的制造材料应去除或限制在不构成毒性问题的量内；
P 对部件和制造材料的来料、制程、成品的验收 (21 CFR 820.80)；
P 对包括抱怨在内的质量数据进行分析，以进行质量问题监测 (21 CFR 820.100(a)(1))；
P 接收、审核、评估、以及需要时进行调查抱怨 (21 CFR 820.198).
对于本章节中所包含的器械材料，FDA将定期审查来自外部利益相关方提交的建议，评估是否需要对这一政策做出修改。当前在附录G中列出的材料包括：
合成聚合物（共24种）：
- ABS塑料；
- 醋酸纤维素
- 固化环氧粘合剂（用于将医疗器械组件相互粘合）；
- 含氟聚合物，包括聚四氟乙烯 (PTFE)、膨体聚四氟乙烯 (ePTFE)、聚偏二氟乙烯 (PVDF) 和全氟乙烯-丙烯塑料 (FEP)。
- 丁腈橡胶（NBR）；
- 聚对二甲苯
- 聚酰胺 (PA)，如尼龙和 Velcro®；
- 聚对苯二甲酸丁二醇酯 (PBT)；
- 聚碳酸酯（PC）
- 聚氯丁二烯，如氯丁橡胶；
- 聚醚醚酮（PEEK）
- 聚醚酮酮（PEKK）
- 聚醚嵌段酰胺（PEBA），如 PEBAX®；
- 聚醚酰亚胺（PEI）；
- 聚乙烯，包括低密度聚乙烯（LDPE）和高密度聚乙烯（HDPE）；
- 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET），如 Velcro®；
- 聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）；
- 聚甲醛（POM）；
- 聚苯砜（PPSU）；
- 聚丙烯（PP）
- 聚苯乙烯（PS），包括高抗冲聚苯乙烯（HIPS）；
- 聚氨酯（PUR），如Lycra®；
- 聚乙烯醇（PVA）；或
- 硅胶
天然织物（共3种）：
- 棉织物；
- 人造丝织物；或
- 丝织物
参考资料：
【供 稿】苏大检测医疗器械事业部法规中心
