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摘要：FDA发布了无菌医疗器械510(k)申请文件灭菌信息要求，明确应包含热原信息。

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近日，FDA更新了《无菌医疗器械510k文件中无菌信息的提交和审查》的指南文件。本指南不仅明确了无菌医疗器械510k文件中关于灭菌过程的信息，还详细介绍了510(k) 申请材料中应包含的热原信息。

背景

近年来，FDA收到了越来越多的510(k)申请，这些申请涉及使用蒸汽、干热、环氧乙烷 (EO) 和辐照等传统灭菌方法以外的其他灭菌方法的无菌器械。FDA认为，新型灭菌技术（Novel Sterilization methods）如果操作不当很有可能无法充分保证无菌状态。因此，应密切评估使用这些技术灭菌的器械是否符合GMP。由于存在感染风险，如果不能保证无菌，就会对人类健康造成严重危害。因此，FDA计划在批准通过新型灭菌工艺灭菌的器械的 510(k) 之前，对其生产设施进行检查，确保这些器械的安全性和有效性，并降低对人类健康的风险。

范围

本指南的适用范围仅限于对标注为无菌的器械进行510(k)审查，这些器械必须经过基于微生物灭活的工业终端灭菌工艺。这些工艺包括辐照、蒸汽、环氧乙烷和新技术灭菌工艺。

以下工艺不属于本指南范围：

— 本身属于 510(k) 医疗器械的灭菌器；

— 依靠微生物排阻而非微生物灭活的工艺；

— 用于对含有动物源材料（即人类或动物组织）的医疗器械进行灭菌的过程；

— 使用液体化学消毒剂的工艺；

— 一次性使用器械再处理打算使用的流程；

— 医疗机构对可重复使用的器械进行清洗、消毒和灭菌的信息（以及提供给医疗机构进一步消毒的未经灭菌的一次性使用器械）。

FDA指出，在生产环境中使用的消毒方法须遵守FDA的质量体系法规 21 CFR Part 820的要求。

灭菌方法

FDA认为目前在生产环境中用于医疗器械灭菌的方法主要分为两类：成熟灭菌方法（Established Sterilization Methods）和新型灭菌方法（Novel Sterilization Methods）。FDA对这些方法进行定义，并举例说明。

1. 成熟灭菌方法：可分为A类成熟灭菌方法和B类成熟灭菌方法。

A类成熟灭菌方法：这类方法具有长期安全有效的使用历史，可通过多种信息来源加

以证明，如大量文献、510(k)批准或PMA申请，以及令人满意的质量体系检验。对于这类成熟灭菌方法，在其开发、验证和日常控制方面均有自愿性共识标准，并得到 FDA的认可。

A类成熟灭菌方法举例：干热，在固定、坚硬的舱室对器械进行EO灭菌，湿热或蒸汽灭菌、辐照（γ射线、电子束），汽化过氧化氢。

B类成熟灭菌方法：还有一些已确立的方法，虽然没有FDA认可的专门共识标准，但

有已公布的有关于开发、验证和日常控制的公开信息。如果FDA先前已对使用离散周期参数的特定灭菌器的灭菌开发和验证数据进行了评估，并确定验证方法是适当的，则FDA认为这些灭菌器属于既定B类成熟灭菌方法。

B类成熟灭菌方法举例：汽化过氧化氢（H₂O₂），臭氧，柔性袋系统（例如，EO置于柔性袋系统中，扩散法、注射法）。

对于未经FDA评估的具体工艺或者因为FDA批准的灭菌器的参数被改变，或之前已

获许可或批准的申报资料中工艺验证数据并未被评估且认为是充分的，FDA认为这些方法是新方法。

2. 新型灭菌方法：这些都是新开发的方法，几乎或根本没有公开发表的信息。FDA

没有通过已批准的510（k）或PMA对使用此类方法灭菌的器械的灭菌开发和验证数据进行全面评估的历史，也没有关于此类灭菌方法开发、验证和常规控制的认可的专用共识标准。总体而言，新型灭菌方法是指FDA尚未审查并未确定足以有效灭菌器械以满足其预期用途的方法。

若一种灭菌方法使用的化学品以前未作为化学灭菌剂获得FDA的许可或批准，或在科学文献中未被确定为化学灭菌剂，则该方法被认为是新型灭菌方法。此外，使用化学品组合的灭菌方法，即使组合中的单个化学品先前已作为化学灭菌剂单独获得批准，但该组合未作为灭菌剂获得FDA的许可，也将被视为新型灭菌方法。FDA还认为，由于批准的灭菌器参数被改变，或由于在之前批准或核准的呈件中没有对过程验证数据进行评估和认定其充分性的方法都属于新型灭菌方法。

新型灭菌方法举例：汽化过氧乙酸、高强度光或脉冲光、微波辐射、声波、紫外光。

标识为无菌器械的灭菌信息

对于成熟灭菌方法，申办者应确保在提交的510（k）申请中包含以下信息。

1. 针对灭菌方法，申办者应提供下列信息：

1. 灭菌方法描述；
2. 如果灭菌室不是硬质、固定的（如软袋），应说明灭菌室的情况；
3. 被FDA认定为是B类成熟灭菌方法的：

— 确认灭菌器是否获得 510(k) 许可，提供510(k) 编号、品牌（即制造

商）和型号。此外，提交的材料应说明灭菌器获得许可的周期是否已被更改；

— 若灭菌器未获得510(k) 许可，也需说明；

— 如果灭菌方法已通过510(k)许可或使用该方法的器械获得PMA或HDE批准，则应提供先前对该方法进行过评估的呈文编号或包含该信息的器械主文档的标识。此外，提交的材料应说明是否在已批准或核准的申请中评估过的周期已被更改；

4. 灭菌地点；
5. 若为辐照灭菌，辐照剂量应说明；
6. 对于化学灭菌剂（如环氧乙烷、H₂O₂），应说明器械上残留灭菌剂的最高水平，并解释此水平对于器械类型和预期的患者接触时间可接受的理由。

对于EO灭菌，CDRH根据目前公认的标准版本"ISO 10993-7，医疗器

械生物学评估--第7部分：环氧乙烷灭菌残留物"接受环氧乙烷残留物信

息。

2. 对于灭菌方法，申办者应说明用于验证灭菌周期的方法（如半周期法），但无需提供验证数据本身。此外，还需提供所使用的所有相关共识标准，并说明未达到标准的任何方面。在没有公认标准的情况下，应提交并审查对灭菌过程的全面描述和完整的验证方案。
3. 申办者应说明标为无菌器械的无菌保证水平（SAL）为 10^-6。若仅与完整皮肤接触，则SAL可设置为10^-3。有关替代SAL的问题，可直接咨询FDA相关负责部门。
4. 热原检测用于保护患者免受革兰氏阴性细菌内毒素或其他热原来源（如材料介导的热原）引起发热反应的风险。针对细菌内毒素的存在，属于以下类别的器械应符合热原限制规范：

- 植入物；

- 直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊液的器械，包括存在类似全身接触的器械；或

- 标记为非热原的器械。

注：FDA建议使用"non-pyrogenic"或"meets pyrogen limit specifications"此类表述，而非"pyrogen free"，除非能够确定完全去除热原。对于应符合热原限制规范的器械，FDA建议在标签上注明该器械不含热原。

针对热原信息，申办者应提供以下信息：

1. 说明用于确定器械符合热原限制规范的方法（如细菌内毒素测试 (BET)，也称作纤维红细胞裂解液测试 (LAL)；
2. 确认对每个批次都进行内毒素检测的声明，如果没有，则提供有关用于过程中检测和/或成品放行的抽样计划的信息，详见Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers | FDA；
3. 确定选择的检测限；以及
4. 支持所选内毒素限量的解释。

FDA建议BET采用以下内毒素限值：一般医疗器械（如接触血液和/或植入器械）为20个内毒素单位（EU）；接触脑脊液的器械为2.15个内毒素单位（EU），具体可参考指南：

P  USP <161>, Medical Devices-Bacterial Endotoxin and Pyrogen Tests；

P ANSI/AAMI ST72, Bacterial endotoxins – Test methods, routine monitoring, and alternatives to batch testing；

P Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers | FDA；

除革兰氏阴性细菌外，申办者还应注意热原的其他来源。材料介导的热原是从医疗器械中渗出的化学物质，传统上作为生物相容性评估的一部分。对于因与人体接触而无需满足热原限制规范，但希望标注为"非热原"的器械，FDA建议同时进行细菌内毒素和材料介导的热原测试。

5. 申办者应说明包装（无菌屏障系统）及其如何保持器械的无菌状态，并说明包装测试方法，但无需提供包装测试数据。

对于新型灭菌方法，除需提供上文1-5点确定的信息外，申办者还应在510（k）中为所有新型灭菌方法提供以下信息：

1. 灭菌过程的全面描述；
2. 用于验证灭菌周期的方法（如半周期法）；
3. 验证方案；以及
4. 灭菌验证数据。提交的材料还应注明任何适用的已发表科学文献。对于新型灭菌方法，FDA还可能要求根据提交审查的具体器械提供更多信息。

参考文献：Submission and Review of Sterility Information in Premarket Notification (510(k)) Submissions for Devices Labeled as Sterile (fda.gov)