各位专家、有关部门：
为了规范产品技术审评，指导企业进行应用纳米材料的医疗器械产品注册申报，我中心牵头组织起草了《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第二部分：理化表征》，现向社会公开征求意见。请将反馈意见以电子邮件的形式于2022年9月25日前反馈我中心。
联系人：陈宽、司国颖
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附件：1.应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第二部分：理化表征（征求意见稿）（下载）
2.《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第二部分：理化表征》反馈意见表（下载）
国家药品监督管理局
医疗器械技术审评中心
2022年8月31日
本指导原则适用于与人体直接或间接接触，由纳米材料组成或包含纳米材料的医疗器械的理化表征。应用纳米材料的医疗器械产品的安全性和有效性与所使用的纳米材料的理化性质（如化学组成、粒径及粒径分布、形貌、表面性质等）紧密相关。根据国家药品监督管理局发布的《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号），理化表征在应用纳米材料的医疗器械产品安全性和有效性评价的意义和作用主要体现在以下申报资料中：
应用纳米材料的医疗器械产品注册申请人可自行独立研发、或委托第三方研发纳米原材料，或直接外购纳米原材料。注册申请人应具备对于纳米原材料的完整评价和供应商审核能力，并证明其对医疗器械终产品生产关键工艺及参数进行质量控制的能力。
注册申请人在设计应用纳米材料的医疗器械时，预期利用纳米材料的某些特殊性能，如小尺寸、高比表面积、高化学活性，或者利用纳米表面特性对于体内微环境的影响来发挥其功能。为证明这些设计发挥预期作用，注册申请人需开展有针对性的理化性质表征。这些研究也将成为确定产品技术要求中科学合理的性能指标和检验方法的关键依据。
现行的ISO 10993.1（GB/T 16886.1）将理化表征作为医疗器械生物相容性评价的起点。对于应用纳米材料的医疗器械，这一点尤为重要，因纳米材料的生物学效应取决于其理化性质，如粒径及粒径分布、形貌、表面性质、化学组成、团聚/聚集状态等。在生物相容性/毒理学研究过程中，注册申请人不仅要对医疗器械产品中的纳米材料开展理化表征，而且要针对在生物组织中的纳米材料及其代谢/转归产物开展理化表征。客观、真实的定性/定量理化表征结果，可为开展生物相容性/毒理学研究提供必要的信息。
在应用纳米材料的医疗器械生产工艺过程中，作为原材料之一的纳米材料通常经过多道工艺过程，生产工艺过程对于终产品中纳米材料的状态影响，以及产品的批间/批内稳定性和均一性需要充分的理化表征来证明。
例如，在灭菌验证研究中。由于多数灭菌方法是基于传统金属材料和高分子材料建立的，未针对纳米材料进行过验证和优化。因此，灭菌方法验证应考虑辐照剂量对于纳米材料是否存在影响，环氧乙烷是否会残留在纳米材料结构中难以解析。此外，注册申请人在考虑对于验证所需产品批次和样本量的要求时，也需要通过理化表征对于纳米材料在医疗器械中分布的均匀性等因素进行研究分析。
理化表征同样对于产品货架有效期和包装验证非常重要。目前，产品有效期验证所采用的加速老化计算依据仍是根据传统高分子材料总结的阿累尼乌斯（Arrhenius）反应公式，该公式是否适用于纳米材料仍有待深入研究。因此，建议注册申请人在有效期各时间点观察指标中应针对纳米材料开展适宜的理化表征，以证明医疗器械中的纳米材料是否在储存期内发生物理形态和化学状态的变化。
目前，应用纳米材料的医疗器械临床评价尚缺乏相应的指导原则/审评要点。注册申请人应根据申报产品的适用范围、技术特征、已有临床数据等具体情况，选择恰当的临床评价路径，包括同品种临床评价路径和/或临床试验路径。若注册申请人通过同品种临床评价路径进行临床评价，应当提交申报产品与同品种医疗器械在适用范围、技术特征、生物学特性方面的对比资料。在此评价路径中，注册申请人开展具有针对性和特异性的完整而全面的理化表征研究对于确定对照产品是否为同品种产品是至关重要的。
若注册申请人通过临床试验路径进行临床评价，则对于此类产品临床试验中关键因素，如试验设计中对照组产品的选择，以及开展试验中生物样本，如血样、尿样、组织活检样本的分析等，都需要适宜的理化表征能力作为支撑。
