动物试验是评价医疗器械安全性和有效性的重要手段之一，但所有的医疗器械均需通过动物试验验证产品的安全性和有效性吗？

《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）》给出了答案。

• 本指导原则适用于决策医疗器械是否需在活体动物上进行在体试验，不包括在非活体动物、离体组织或器官上进行的研究。

• 以下情况可参考本指导原则：

• 医疗器械申请人在设计开发阶段确定是否需要开展动物试验时； 
• 医疗器械监管机构在技术审评环节评价开展动物试验的必要性时。

一、为什么进行动物试验

为产品设计定型提供相应的证据支持；

为医疗器械能否进入临床研究阶段提供依据，实现对临床受试者的保护；

为医疗器械能否进行临床试验或临床试验如何设计提供参考。

二. 决策是否动物试验需考虑什么？

• 动物福利伦理原则

• 申请人需遵循动物试验的“替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement）”原则，即3R原则。

• 申请人宜充分利用已有的信息获取产品安全性、有效性和可行性的相关证据。若相关证据充分，可免于动物试验。

• 风险管理原则

• 宜尽可能的通过前期研究（如实验室研究等）对已识别风险地控制措施有效性进行验证。在实验室研究不足时，才考虑通过动物试验开展进一步验证。

可参考以下决策流程图考虑是否开展动物试验

是否开展动物试验的决策案例

• 多孔涂层生物型髋关节假体
• 主要风险：包括产品骨结合效果欠佳或涂层剥落造成的假体固定失败等
• 动物试验目的：评估动物试验评价多孔涂层的骨结合效果和涂层的稳定性。
• 免于动物试验条件：通过涂层的成分表征、形貌及体视学数据（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂层机械性能评价（涂层与基体结合强度等）、涂层稳定性及耐腐蚀性能评价、生物相容性评价等研究证明其与已上市同类产品的涂层具有等同性。

• 心电图机
• 主要风险：工作数据的不准确性 
• 免于动物试验条件：通过实验室研究，通过心电图标准数据库来验证心电图自动测量的准确性。

• 注射用交联透明质酸钠凝胶 
• 不开展动物试验原因：鉴于通过动物试验无法考察人体面部皱纹的改善程度，故一般不采用动物试验数据支持该类产品的有效性。
• 采用临床评价验证：建议在人体临床评价资料中关注产品注射6个月时的鼻唇沟皱纹严重程度分级（如WSRS）较术前的改善程度等疗效评价指标。

• 可吸收生物疝修补补片
• 主要风险：疝或腹壁缺损的复发。
• 动物试验目的：确保产品组织重建的有效性，以降低疝复发的风险。
• 免于动物试验条件：已有同类产品的动物试验资料或文献数据，并这些数据能用于支持申报产品组织重建效果的评价。
• 体外除颤产品
• 开展动物试验必要性：常规的实验室研究并不能验证体外电复律技术风险相关控制措施的有效性，因此宜使用活体动物开展试验获得除颤研究数据进行验证。
• 超声软组织切割止血系统
• 主要风险：产品设计不合理等原因可能造成的血管切割闭合不充分和组织热损伤等
• 动物试验必要性：依靠实验室研究无法充分验证这些风险的控制措施是否有效,需要通过急性动物试验观察产品的即刻的血管切割闭合情况和组织热损伤情况，需要通过慢性动物试验观察热损伤愈合情况和继发出血情况，进而验证风险控制措施的有效性。
• 减少或免于动物试验方法：

  • 若产品包含多个类似设计的刀头，可在开展动物试验前通过体外爆破压力实验筛选出性能最差的刀头开展动物试验，以起到减免部分动物试验的目的。
  • 对于新增与已有刀头相似（设计类似、性能相近）的刀头，可使用体外爆破压力实验结果证明其与相似刀头的等同性，不再开展动物试验。

• 植入式心脏起搏器

• 减少或免于动物试验方法：

• 若同一申请人在前代产品基础上进行植入式心脏起搏器的改进或更新，对于前代产品已验证的内容无需开展动物试验。必要时申请人仅针对改进或更新部分开展相应的动物试验。

• MRI兼容的植入式心脏起搏器，需要应用动物进行计算机建模验证MRI兼容地安全性和有效性。同一申请人当验证过计算机建模准确性后，其他植入式心脏起搏器产品的MRI兼容性研究，可以不再重复进行动物实验；

• 药物洗脱支架

• 动物试验目的：通过动物试验开展靶血管、远端心肌等局部组织的毒理学安全性研究，获取必要的组织病理学数据等。

• 减少或免于动物试验方法：对于涂有可降解涂层的药物洗脱支架产品，如果载体聚合物（例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通过同类产品信息、文献数据信息、材料数据库信息、监管机构备案信息等获得支持，申请人无需对申报产品重新开展降解性能的动物试验。
• 骨内固定用可降解金属螺钉
• 主要风险：包括降解周期与骨愈合周期不匹配造成内固定过早失效，以及降解产物对机体组织和器官带来的安全性问题等。
• 动物试验必要性：通过适宜的动物模型的相应部位制备骨折或骨缺损模型，评价可降解金属产品在适宜的动物体内的降解性能和产品的安全性及有效性。

• 吻合器
• 动物试验必要性：用于实质脏器或血管切割/吻合的吻合器类产品，常规的实验室研究并不能充分验证吻合器用于人体的操作性能和吻合性能，宜开展动物试验。
• 可吸收外科防粘连产品
• 动物试验必要性：对于可吸收外科防粘连产品，应实现产品预期的防粘连功能。该功能宜在适当的活体动物模型上进行研究。另外，通过动物试验也可以更好地为临床研究方案设计提供参考。

当申请人决定开展动物试验时，又如何进行研究方案设计、实施质量保证相关工作呢？《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》给出了答案。

本指导原则适用于医疗器械产品相关的动物试验设计与实施，不适用于在非活体动物、离体组织或器官上进行的研究。

一、研究方案设计

• 动物试验获得的可行性、安全性和有效性数据宜考虑重复性（Repeatability）及再现性（Reproducibility）。
• 研究方案设计时，宜遵循“替代、减少、优化（3R，Replacement, Reduction and Refinement）”原则。在研究方案设计之前宜结合医疗器械预期受益及风险，汇总并分析已有的动物试验资料，包括文献资料、同类产品的动物试验证据等信息。
• 申请人宜结合产品的作用机理、工作原理、设计特征等方面进行研究方案设计。
• 申请人应提出明确的试验目的（即拟解决的问题），并根据试验目的由具有相应专业知识和实践经验的人员制定科学、合理的研究方案。
• 研究方案中所有试验方法或操作步骤均宜通过相关操作规范等文件进行详细规定。
• 若产品采用新的作用机理、工作原理、设计、主要材料/配方、应用方法（如手术操作），增加新的适用范围、改进某方面性能等，宜针对产品创新点/变化引入的相关新增风险，结合预期用途进行研究方案设计。

（一） 试验目的

动物试验研究根据目的一般分为可行性研究、安全性研究和有效性研究。在一项动物试验中可同时对产品的可行性、有效性、安全性进行评价。

• 可行性研究

可行性研究是指在产品设计开发阶段进行的，对产品作用机理、工作原理、设计、可操作性、功能性、初步安全性等方面进行确认，或识别新的非预期风险的研究。

• 安全性研究

医疗器械安全性研究一般是动物试验的主要研究目的，评价设计定型产品在实现功能时对机体安全性的影响，可包括短期（如评估操作安全性的即刻研究）、中/长期（如根据植入物降解周期）的安全性试验。

• 有效性研究

尽管动物与人体之间在有效性评价方面可能存在一定差异，但有些情况下，设计合理的动物试验可支持产品的有效性。

 （二）受试器械和对照

• 受试器械

申请人应在研究方案中对使用的受试器械进行详细描述，包括名称、结构及组成（含配合使用的附件、产品图示）、型号规格、批号、保存期限、保存条件、单个动物使用数量、使用频次（如适用）、是否重复使用等信息。

动物试验研究过程中，如发生产品设计更改，申请人应详细地描述变化内容，同时分析变化情况对于动物试验过程、试验结果及结论的影响。必要时重新设计、实施动物试验。

在可行性研究中，可采用设计未定型产品作为受试器械，但最终评价产品安全性、有效性动物试验研究中，受试器械一般应为设计定型的终产品。

动物试验中受试器械应当能够代表注册单元内其他产品的安全性和有效性。如未使用终产品时，需提供合理性分析，确认未对试验结果及结论产生影响。

动物试验中受试器械的操作方法，宜同预期的临床操作方法一致。如采用不同的操作方法，应确认未对试验结果及结论产生影响。

• 对照

申请人宜对是否设立对照组进行分析论证。若需设立对照组

宜优先选择已上市的同类器械作为对照，若选择非境内已上市产品，需提供其可作为对照器械的合理理由和证据。

适当时，动物试验中可设立其他适宜对照组，如其他干预手段。

（三）试验用动物

在实验用动物选择时，建议综合考虑以下方面（包括但不限于）：

• 动物试验目的

实验动物通常包括常规实验动物、自发突变实验动物和基因工程实验动物等；实验动物种类可包括啮齿类动物，非人类灵长类动物，其他哺乳动物等。申请人宜根据不同的试验目的选择适宜的实验动物。

• 选用标准化的试验动物

标准化的实验动物主要是指对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确或者来源清楚且符合相关标准的动物。

• 与人体的相似性

宜优先考虑结构（如解剖结构、尺寸）、功能、代谢及疾病特点、生物应答等方面与人体的相似性以及对试验结果的影响，动物与人体相似性越高，则动物试验可行性、安全性和有效性分析结果外推至人体水平时，支持的证据水平越高。

• 评价指标敏感性

选择实验用动物时，宜充分考虑动物与评价指标之间的敏感性关系。

• 动物基本要素

动物性别、规格（年龄、体重）、健康和疾病状态、病原体感染情况等均可能会对动物试验结果和结论造成影响，因此实验用动物选择时宜充分考虑上述因素。

• 疾病模型的建立

动物试验中宜建立合适的动物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型需提供合理的论证。

• 其他

实验用动物选择时还需考虑环境、营养、动物作息、麻醉方法、手术技巧方法、疾病模型制备方法等因素对试验结论造成的影响。

（四）动物数量

• 产品设计定型后开展的安全性和有效性研究，一般可结合明确的研究目的、相应的研究假设（如适用）、文献信息、同类产品经验、可行性研究或预试验结果等方面预估动物数量。
• 建议动物数量宜充分保证试验结果具有可靠性，且符合3R原则，可不采用统计学方法来估算数量。
• 适当时，可在同一只动物多个组织部位使用器械。

（五）观察时间

• 动物试验的观察时间宜根据试验目的、产品特点、评价指标来进行设定，同时宜参考同类产品的研究情况。
• 在动物试验中宜设置足够的、不同的观察时间点，观察特定时间点的评价指标，评估产品对动物的影响。
• 观察时间点的设置宜考虑医疗器械产品工作原理、预期与人体接触方式和时间、达到生物应答稳态所需时间等方面因素影响。
• 当动物试验持续时间较长，申请人结合已有动物试验结果能够充分说明产品的初步安全性和可行性时，可考虑开展人体临床试验，在开展临床试验的同时需继续完成动物试验。

（六）评价指标

• 研究方案中需预设评价指标，并在预设的观察时间点对评价指标进行观察。
• 研究方案中需明确评价指标的具体评价方法如影像学、大体解剖、组织病理学、性能测试等；需明确具体评价指标的观察时间点和频次。评价指标宜有科学、客观的评价标准。
• 动物试验研究中，宜对任何安全性事件/异常进行记录和分析。
• 如果发生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分析同器械相关性。

二、实施与质量保证

• 申请人负责发起、申请、组织、监查动物试验，并对动物试验的动物福利伦理、真实性和科学性负责，申请人应保证试验数据完整、真实、可靠、可追溯，结果可信。
• 应建立相应的动物试验研究质量管理体系，并维护体系保持有效运行，必要时接受监管部门检查。
• 动物试验通用要求可参考相关国家标准（如GB/T 35823）。

（一）动物试验的实施

• 医疗器械动物试验应制定试验题目或代号，并在相关的质量管理体系文件及试验记录中统一使用该试验题目或代号。试验中所采集的各种样本均应标注题目或代号、样本编号和采集日期。
• 应确保动物试验实施全过程中的动物福利保护。                         
• 研究方案实施前需经动物伦理委员会批准。

研究方案的主要内容包括但不限于：

1. 动物试验题目或代号。
2. 所有参与研究的研究机构/单位和申请人的名称、地址及联系方式；动物生产和/或使用许可证号（如适用）；
3. 动物试验项目负责人和参加试验的主要人员姓名和职责；如存在多场所研究的情况下，应当明确负责各部分试验工作的研究场所、主要研究者姓名及其所承担的工作内容；
4. 动物试验研究依据的试验标准、指导原则或者文献等；
5. 动物试验目的和背景信息（包括产品更改信息）；
6. 受试器械和对照描述，如名称、缩写名、代号、型号规格、批号、保存期限、保存条件。提供受试器械、对照、型号规格选择的合理性说明等。未设立对照的合理性说明（如适用）；
7. 实验用药物和配用器械的相关信息，如药物名称和剂量、配用器械名称和型号规格等；
8. 实验用动物的种属和品种/品系、性别、规格、来源、动物等级（如适用）、分组方法和识别方法、健康状况等信息；
9. 受试器械和对照的使用方法、剂量（如适用）和频次；
10. 动物试验评价指标以及检测方法、频次及持续时间；
11. 数据统计处理方法；
12. 方案偏离处理方法；
13. 档案的保存时间和地点。 

• 应严格按照研究方案和相应的操作规范文件，记录试验产生的所有数据，并保证数据记录及时、直接、准确、清晰和不易消除。试验记录需注明记录日期并由记录者签名。
• 记录的数据需要修改时，应当保持原记录清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者签名。
• 电子数据的生成、修改也应当符合以上要求，同时保证电子数据具有完整的稽查轨迹和电子签名。
• 宜建立受试器械和对照接收、保管、使用记录、处理文件，保证样品使用具有可追溯性。
• 动物试验实施过程中发生的任何偏离试验研究方案和操作规程的情况，都应当及时记录并报告项目负责人，在多场所研究的情况下还应报告给负责相关试验的主要研究者，并必要时采取纠正措施。
• 医疗器械动物试验总结报告应有质量保证审查，由项目负责人签字批准。总结报告需签章。

1. 动物试验研究总结报告主要内容包括但不限于：
2.  
3. 动物试验题目和代号；
4. 所有参与研究的研究机构/单位和申请人的名称、地址和联系方式；动物生产和/或使用许可证号（如适用）；
5. 动物试验项目负责人和参加试验的主要人员姓名和职责；如存在多场所研究的情况下，应当明确负责各部分试验工作的研究场所、主要研究者姓名及其所承担的工作内容；
6. 动物试验研究依据的试验标准、指导原则或者文献；
7. 动物试验目的和背景信息（包括产品更改信息）；
8. 受试器械和对照（如适用）描述，如名称、缩写名、代号、型号规格、批号等；
9. 实验用药物和配用器械的相关信息，如药物名称和剂量、配用器械名称和型号规格等;
10. 实验用动物的种属和品种/品系、性别、规格、来源、动物合格证或检疫合格证明等同类文件（如适用）、动物等级（如适用）、分组方法和识别方法、健康状况等信息；
11. 受试器械和对照的使用方法、剂量（如适用）和频次；
12. 动物试验评价指标以及检测方法、频次及持续时间；
13. 动物试验测量/观察获得的个体数据及统计数据；分析数据所采用的统计方法；组织病理观察需同时提供彩色病理照片；
14. 结果和结论；
15. 方案偏离及所有影响研究数据可靠性的情况分析如剔除数据；对异常/非预期安全性事件进行分析如死亡；
16. 质量保证声明；
17. 项目负责人签署的、陈述研究符合性声明；
18. 档案的保存地点。

（二）动物试验的质量保证

• 应按照已建立的质量管理体系要求，配备足够的质量保证人员负责质量保证工作，并确保质量保证工作的独立性。质量保证人员不能参与具体试验项目的实施，或者承担可能影响其质量保证工作独立性的其他工作。应当制定书面的质量保证计划，并指定执行人员，以确保研究机构/单位的研究工作符合性。
• 宜对质量保证活动制定相应的操作规程，包括运行、质量保证计划及检查计划的制定、实施、记录和报告，以及相关资料的归档保存等。
• 动物试验项目实施过程中，质量保证人员应对试验过程的关键阶段进行检查和记录。质量保证检查应当有过程记录和报告，必要时应当提交监管部门检查。
• 质量保证人员需对动物试验项目进行审核并出具质量保证声明，确认是否准确完整地描述了研究的方法、程序、结果，真实全面地反映研究的原始数据。

【原文来源】国家药品监督管理局

【全文整理】苏州大学卫生与环境技术研究所

【声明】如果您认为我们的内容或来源标注与原文不符，请告知我们，我们将与您积极协商解决。谢谢大家的关注！